Мелихов С.В., ООО «Белфармаком», кандидат ветеринарных наук

Родионов В.Н., Гл. ветеринарный врач ООО «Управляющая компания Приосколье»

Хмыров А.В., кандидат биологических наук

Головко А.Н., аспирант, БелГСХА

 

Применение антибактериальных препаратов в животноводстве и птицеводстве является неотъемлемой частью технологии выращивания и обеспечения получения здорового поголовья. Эффективность лечения инфекционных заболеваний антимикробными препаратами зависит от правильного выбора лекарственного средства с учетом чувствительности к нему возбудителя, выбора оптимальной дозы, кратности и длительности его применения, что возможно после постановки точного диагноза, выделения возбудителя заболевания и определения его чувствительности.

В связи с появлением большого количества резистентных штаммов микроорганизмов, длительностью применения некоторых антибактериальных средств и другими субъективными и объективными причинами в последнее время несколько снизилась эффективность антибактериальной терапии. На этом фоне применение комплексных или комбинированных противомикробных препаратов рассматривается как наиболее приемлемый и целесообразный метод повышения эффективности профилактики и лечения бактериальных инфекций, а в некоторых случаях, способ замедления развития резистентности у микроорганизмов. Безусловно, использование комплексных препаратов должно базироваться на рациональных сочетаниях антимикробных компонентов препарата. Положительными сторонами применения комплексных антибактериальных средств является возможность максимально расширить спектр действия и усилить антибактериальный эффект, что особенно важно при генерализованных инфекциях протекающих в острой форме и, требующих максимально быстрого начала лечения, или при смешанной инфекции, когда возбудители микробной ассоциации имеют разную чувствительность к антибактериальным препаратам. Кроме того, снижаются побочные эффекты за счет достижения быстрого и более полного клинического эффекта при одновременном введении двух или нескольких синергидно действующих компонентов. Еще один, немаловажный момент применения комбинированных антибиотиков является предупреждение или замедление развития резистентности у микроорганизмов

Взаимодействие между отдельными компонентами может проявляеться в виде антагонистического, индифферентного, аддитивного и синергидного эффектов. Наиболее эффективен с точки зрения клинической фармакологии является синергизм, т.е. увеличение активности сочетания антибактериальных соединений по сравнению с суммой их независимых эффектов. Это позволяет получить максимальный эффект при снижении дозировок.  При аддитивном действии эффект от применения сочетания препаратов эквивалентен сумме эффектов при их раздельном использовании. Индифференция представляет собой независимое действие каждого ингредиента комбинации на микроорганизм, не отличающееся по эффективности от их раздельного употребления, т.е. один компонент не оказывает отчетливого влияния на антибактериальное действие другого. Такие комбинации часто используют для расширения спектра действия двух или более компонентов с узкими спектрами. В случае антагонизма эффект от использования сочетания антибактериальных соединений ниже, чем от любого из них, взятого в отдельности. Как правило, в случаях антагонизма, чаще возникают побочные эффекты, вплоть до токсических явлений, что является следствием увеличения дозировок для получения эффекта. С другой стороны, снижение антибактериального эффекта приводит к быстрому развитию резистентности микроорганизмов.

Классическими примерами комбинированных антибактериальных препаратов являются комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты, триметоприма и сульфаниламидов, линкомицина и спектиномицина, ампициллина и оксациллина и другие. В последние годы стали широко распространены комбинированные препараты на основе фторхинолонов и полипептидов (энрофлоксацин и колистин), пенициллинов и аминогликозидов (амоксициллин и гентамицин), а также многочисленные другие препараты, содержащие до 4-5 антибактериальных компонентов. Необходимо отметить, что чем больше противомикробных средств содержится в одном препарате, тем выше вероятность возникновения негативных эффектов, от появления побочного действия, до развития у микрофлоры резистентности к одному или нескольким компонентам – т.н. полирезистентность. Это связано с тем, что чем больше антимикробных компонентов в одном препарате, тем сложнее адекватно оценить соотношение ожидаемого эффекта к потенциальной опасности развития негативных эффектов, выработки четкого режима дозирования и кратности применения и требуют от разработчиков очень тщательного изучения фармакологических особенностей таких смесей, глубокого анализа всех возможных последствий, длительного мониторинга развития резистентности микроорганизмов.

Как известно все антибактериальные средства классифицированы на определенные группы. Наиболее часто применяют классификацию по спектру действия и по типу действия. Однако, с точки зрения сочетанного применения антибактериальных средств наиболее применима комбинированная классификация, основанная на типе и механизме действия:

Классификация антибактериальных средств (по Manten — Wisse)

Группа

Механизм действия

Тип действия

Представители

1

Действующие на микроорганизмы независимо от их фазы развития

Бактерицидный

 Аминогликозиды, полимиксины, нитрофураны

2

Действующие на микроорганизмы исключительно в фазе их роста

Бактерицидный

Пенициллины, цефалоспорины, ванкомицин, новомицин

3

Быстрого действия (в высоких концентрациях действуют бактерицидно)

Бактериостатический

Хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин

4

Медленного действия (не действуют бактерицидно даже в максимальных концентрациях)

Бактериостатический

Сульфаниламиды

При одновременном применении препаратов 1 и 2 группы чаще наблюдают синергизм или аддитивное действие, хотя возможно проявление индифференции. Аналогичную картину наблюдают и при сочетанном введении препаратов 1 и 3 группы. Комбинация препаратов 1 и 4 групп чаще дают аддитивное или индифферентное действие и редко наблюдается синергизм. Такой же эффект наблюдают и при комбинировании представителей 2 и 3. Хотя синергизм наблюдается довольно часто, но возможно и проявление антагонизма. Сочетанное применение препаратов 3 и 4 группы в основном характеризуется аддитивным или индифферентным действием. И практически не применимы комбинации препаратов из 2 и 4 группы. Взаимодействие между ними, как правило, приводит к выраженному антагонизму.

Безусловно, применение комбинированных антибактериальных препаратов не является «панацеей от всех бед». При проведении комбинированной химиотерапии следует учитывать, что синергизм или антагонизм не являются строго закономерными и обязательными для конкретных сочетаний антимикробных препаратов. Как правило, при этом отмечают видоспецифичность, а в некоторых случаях — штаммоспецифичность микроорганизмов, поэтому при лечении сочетаниями антибактериальных препаратов целесообразно проверять чувствительность бактерий к выбранной комбинации. И даже широко известные и часто применяемые комбинации следует рассматривать только как ориентировочные, и при отсутствии готовых комплексных препаратов конкретные средства следует сочетать с учетом клинических и эпизоотологических данных, а также чувствительности микроорганизмов к действию отдельных компонентов. Также необходимо учитывать то, что за счет увеличения спектра действия возрастает и вероятность нанесения ущерба нормальной микрофлоре животных и птицы. А при недостаточной изученности взаимодействия антимикробных компонентов препарата, часто занижается дозировка, и если эффект синергизма отсутствует, то применение такого лекарственного средства в заниженных дозировках, скорее всего, приведет к появлению новых полирезистентных штаммов микроорганизмов.

На основании современных знаний и классических подходов по применению антибактериальных препаратов компанией «Белфармаком» разработаны и внедрены в практику два комплексных антибактериальных препарата: Макродокс 200 и Колимиксин.

Макродокс 200 представляет собой водорастворимый порошок для перорального применения, в состав которого входят доксициклина гидрохлорид и тилозина тартрат. Такая комбинация двух антибактериальных компонентов обусловлена тем, что оба антибиотика относятся к одной группе: «Антибиотики быстрого действия с бактериостатическим типом действия, которые в высоких концентрациях действуют бактерицидно». Препарат обладает широким спектром действия против Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Bac. аntracis, Clostridium spp., Listeria, Actinomyces spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Bordetella, Campylobacter, E. coli, Haemophylus, Pasteurella, Salmonella. Особенно эффективен при инфекциях, вызванных Chlamydia, Mycoplasma и Rickettsia spp. Это обусловлено потенцирующим действием компонентов препарата. Синергизм доксициклина и тилозина заключается в сходном механизме действия. Оба компонента нарушают синтез белков микробной клетки. При этом доксициклин действует на рецепторы 30 S рибосомальной группы, блокируя прикрепление аминоацетильной тРНК к акцепторному месту, что предотвращает дополнение новых аминокислот к цепи пептидов и, таким образом, предупреждает синтез белков. А механизм действия тилозина основан на связывании 50S рибосомальной группы микробной клетки, что приводит к нарушению транслокации пептидов и угнетению синтеза белков. Такой двунаправленный механизм на разные участки РНК микробной клетки усиливает противомикробный эффект препарата.

Макродокс 200 обладает низкой токсичностью, что подтверждается результатами исследования на лабораторных животных:

 LD0 (мг/кг)

LD16 (мг/кг)

LD50 (мг/кг)

LD84 (мг/кг)

LD100 (мг/кг)

4892.085

5783.858

9930.730

14077.602

16151.038

 

При изучении антимикробного действия in vitro на тест-штаммах микроорганизмов Escherichia coli, Bacillus cereus, Pasteurella aerugenosae, Staphylococcus aureus концентрация препарата, вызывающая 100% задержку роста составила 15-20 мкл/мл.

При проведении клинических испытаний Макродокс 200 хорошо зарекомендовал себя в лечении и профилактике бактериальных заболеваний сельскохозяйственных животных и птицы. Особенно эффективен при лечении респираторных заболеваний, отечной болезни поросят, заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

Колимиксин – это комплексный антибактериальный препарат в форме раствора для перорального применения, в состав которого входят линкомицин и колистин. Компоненты препарата не взаимодействуют друг с другом напрямую, однако взаимно дополняют и расширяют спектр противомикробного действия. Линкомицин относится к группе бактериостатических препаратов быстрого действия, в то время как колистин – бактерицидный. Известно, что бактерицидные антибиотики не следует комбинировать с бактериостатическими до установления факта отсутствия антагонизма при изучении чувствительности возбудителей в опыте in vitro. С другой стороны известно, что полимиксины, к которым относится и колистин, одинаково активны как в отношении делящихся бактерий, так и находящихся в состоянии покоя, что и дает возможность сочетать их с бактериостатическими препаратами не приводя к появлению антагонистического эффекта. Кроме того, активность линкомицина направлена преимущественно против Грам-положительных бактерий и анаэробов, в том числе стафилококков (особенно устойчивых к другим антибиотикам), стрептококков, пневмококков, клостридий, коринебактерий, а также микоплазм. В то время как колистин эффективен против Грам-отрицательных микроорганизмов (E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Aerobacter aerogenes, Corynebacterium diphtheria, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella и Pasteurella).

В опытах in vitro на тест-штаммах микроорганизмов Escherichia coli, Bacillus cereus, Pasteurella aerugenosae, Staphylococcus aureus концентрация препарата, вызывающая 100% задержку роста составила 15-20 мкл/мл. Низкая токсичность препарата (дозы более 10000 мг/кг массы тела не вызывали токсических явлений и гибели лабораторных животных), относительно короткие сроки выведения из организма животных на ряду с высокой клинической эффективностью позволили широко применять препарат как для лечения, так и для профилактики бактериальных заболеваний.

Высокую эффективность препарата отмечали при лечении и профилактике желудочно-кишечных заболеваний. Особенно высокий клинический эффект наблюдали при возникновении вторичных кишечных инфекций на фоне дизентерии у поросят или некротическом энтерите у птицы.

Исследования, проведенные на цыплятах-бройлерах показали высокую эффективность Колимиксина при лечении сочетанных бактериальных инфекций на фоне общего теплового стресса, обусловленного погодными аномалиями.

В опытной группе на 149 687 гол. цыплят-бройлеров в возрасте применяли Колимиксин, а в контрольной на 138 090 гол. Препарат, содержащий только колистина сульфат импортного производства. Оба препарата задавали в эквивалентных дозировках.

Результаты, полученные после применения препаратов отражены в таблице 1.

Таблица 1. Сравнительные данные по результатам применения Колимиксина в сравнении с импортным препаратом, содержащим колистина сульфат.

№ корпуса

Опыт

Контроль

Опыт

Контроль

Опыт

Контроль

35

19

31

12

25

2

Сохранность на 30 день

98,68%

97,06%

98,87%

97,86%

98,8%

97,36%

Средний вес 1 гол. 30 дн., г

1537

1242

1440

1340

1508

1060

Сохранность на 37 день

96,9%

93,8%

96,8%

95,3%

97,3%

93,7%

Средний вес 1 гол. 37 дн., г

1963

1776

1853

1823

1861

1783

Конверсия корма

1,94

1,94

1,92

1,92

1,94

1,97

Индекс продуктивности

265,0

232,1

252,5

244,6

252,3

229,2

 

Как свидетельствуют данные таблицы 1 опытные группы цыплят, которым применяли препарат Колимиксин значительно превосходили контрольные по основным технологическим показателям. Так, сохранность поголовья на 37 сутки в опытных корпусах была выше на 1,5-3,5%, средний вес на 30-187 г.

Сводные данные по опытным и контрольным корпусам представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Показатели

Опыт

Контроль

Разница опыт/контроль

Сохранность на 30 сутки, %

98,78

97,43

+1,35

Сохранность на 37 сутки, %

97,0

94,27

+2,73

Средний падеж с нарастающим итогом, %

1,78%

3,16%

-1,38 %

Средний вес на убое, г

1892

1794

+98

Конверсия корма

1,93

1,94

-0,01

Индекс продуктивности

256,6

235,3

+9 %

 

При сравнительном анализе установлено, что за семь суток с начала применения Колимиксина падеж птицы составил 1,78 % от общего числа птицы в опытных корпусах. В контрольных корпусах этот же показатель был 3,16 %, т.е. почти в 1,8 раза выше, чем в опытных корпусах.

При этом средний вес 1 тушки при убое в опытной группе превышал на 98 г показатели контрольной, при практически одинаковой конверсии корма. Анализируя показатель индекса продуктивности видно, что в опытных группах он превышал аналогичный показатель контрольных групп на 9 %.

На основании полученных данных нами был сделан вывод, что препарат Колимиксин обладает выраженными антибактериальными свойствами и проявляет высокую эффективность при лечении бактериальных заболеваний цыплят-бройлеров.

Таким образом, применение комплексных антибактериальных средств является эффективной мерой поддержания благополучия поголовья. Безусловно, применение таких препаратов должно базироваться на принципах рациональности и безопасности для животных и людей после глубокого и всестороннего изучения механизмов взаимодействия компонентов лекарственного средства.


  • «Либекрин-Zn-Хелат» («Lybecrin-Zn-Chelate») Бутацифол Чистобел Комплисид Кокцидикс Тилмозин Румисоль Интекол Либекрин ВитАмМин Колимиксин Виготон Ципроген Ципрон Макродокс Флорам