ЦИПРОН – ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОМНОЖЕННАЯ НА ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТЬ

.В. Мелихов, кандидат ветеринарных наук, ООО «Белфармаком»

А.В. Верзун, ООО «Белфармаком»

Т.Н. Позднякова, ООО «Белфармаком»

Д.В. Григорьев, ООО «Белфармаком»

Хинолоны – большая группа синтетических антибактериальных веществ, которые применяются вот уже на протяжении 50 лет. Успех их применения объясняется уникальным механизмом действия, который принципиально отличается от других антибактериальных средств, что и обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов.

1-е поколение (нефторированные хинолоны): налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидиновая кислота.

2-е поколение: ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, энрофлоксацин и др.

3-е поколение: левофлоксацин, спарфлоксацин.

4-е поколение: моксифлоксацин

Механизм бактерицидного действия хинолонов основан на том, что вещество проникает через клеточные мембраны и влияет на процессы размножения бактерий путем ингибирования бактериальных ферментов. Прежде всего, это топоизомераза II (ДНК-гираза) –  фермент, катализирующий процесс суперскручивания, или супеспирализации, нитей ДНК, что необходимо для ее оптимальной укладки в клетке, а также топоизомераза IV, которая регулирует уровень суперспирализации. Предполагается, что воздействуя на грамотрицательные бактерии, фторхинолоны ингибируют первый фермент; в грамположительных бактериях хинолоны блокируют работу топоизомеразы IV. Подавляя биосинтез ДНК в микробной клетке, они не влияют на клетки макроорганизма.

В ветеринарии основной интерес представляют препараты второго поколения. И наиболее распространенный из них – энрофлоксацин. Необходимо отметить, что препараты на основе энрофлоксацина применяются в ветеринарии с начала 80-х годов прошлого столетия, т.е. уже около 30 лет. Столь длительное применение неизменно влечет за собой снижение эффективности энрофлоксацинов. А это, в свою очередь, ведет к увеличению дозировок, необходимости введения дополнительных антибактериальных компонентов и, как следствие, развитию резистентных штаммов микроорганизмов. В последние годы стали появляться лекарственные средства, в состав которых входят норфлоксацин, офлоксацин и совсем новый для ветеринарии представитель этого класса – ципрофлоксацин. В Российской Федерации первые препараты с ципрофлоксацином были зарегистрированы только в 2010-2011 годах. В медицине ципрофлоксацин называют «золотым стандартом фторхинолонов». Это связано с тем, что из всех представителей фторхинолонов он обладает наиболее характерной структурой, типичными химическими свойствами и является наиболее активным из фторхинолонов 2-го поколения. По данным зарубежных исследователей наиболее длительный период микрофлора сохраняет чувствительность именно к ципрофлоксацину.

В медицине фторхинолоны всех поколений нашли широкое применение в различных лекарственных формах: таблетки, мази, растворы для инъекций, глазные капли и т.д.

Применение фторхинолонов в ветеринарии имеет свои особенности и связано это, в первую очередь, с групповым способом введения. Наиболее часто используются растворы для орального применения и инъекционные растворы. Сложность заключается в том, что ветеринарные препараты содержат высокие концентрации фторхинолонов. Как известно фторхинолоны обладают крайне низкой растворимостью в воде, которая сильно зависит от рН раствора. Кроме того, фторхинолоны очень чувствительны к влиянию внешних факторов, таких как жесткость воды, а именно наличие солей кальция и магния. Все это отрицательно сказывается на стабильности раствора препарата в воде, что через некоторое время после приготовления маточного раствора проявляется выпадением кристаллов, помутнением раствора, желеобразованием и другими нежелательными реакциями. Это естественно приводит к тому, что снижается количество действующего вещества, поступающего в организм птицы. Кроме того, кальций и магний образуют комплексы с фторхинолонами и тем самым снижают их биодоступность (всасывание в желудочно-кишечном тракте) и, как следствие – эффективность. Для решения этой проблемы на практике используют дробный метод приготовления маточного раствора, т.е. делят суточную дозу на 2-3 приема и соответственно готовят маточный раствор несколько раз в сутки. Второй путь решения — это добавление в воду кислот. Первый метод весьма неудобен, поскольку занимает больше времени и не всегда осуществляется под контролем ветеринарного специалиста, а в случае, если не уследили за раствором, и кристаллизация все же произошла, то это приводит к засорению ниппельных поилок и выходу их из строя. Второй метод опасен резким изменением рН препарата. Как известно, основная масса препаратов фторхинолонов имеет сильнощелочную среду, когда рН препарата достигает 11-12. При резкой смене рН в кислую сторону возможно выпадение действующего вещества в осадок.

Оптимальным решением, с точки зрения получения высокой стабильности действующего вещества в водном растворе и максимальной эффективности препарата, по нашему мнению является разработка такого состава, в котором изначально будут созданы условия для нейтрализации влияния внешних факторов на действующее вещество и улучшения растворимости.

Данная задача реализована в новом препарате «ЦИПРОН», который разработан и  зарегистрирован ООО «Белфармаком» в 2011 году.

ЦИПРОН представляет собой раствор для орального применения, действующим веществом которого является фторхинолон 2-го поколения ципрофлоксацин. По сути ЦИПРОН  является антибактериальным препаратом, однако наличие органических кислот расширяет его спектр действия. Можно считать, что ЦИПРОН обладает еще и некоторым пребиотическим эффектом. Это достигается введением в состав препарата молочной и уксусной кислот. Всем известно консервирующее свойство уксусной кислоты. Особенно эффективна она против дрожжей и бактерий и менее активна против плесеней. Молочная кислота также обладает антибактериальным эффектом, хотя и менее выраженным, чем уксусная. Молочная кислота является также энергетическим субстратом для клеток макроорганизма. Кроме того, наличие органических кислот создает благоприятные условия для выработки пищеварительных ферментов и развития лактобактерий и другой полезной микрофлоры. Полученная таким образом кислая среда обеспечивает лучшую растворимость ципрофлоксацина, чем щелочная. А дополнительные стабилизаторы, нейтрализующие соли кальция и магния в воде и образующие буферную систему, обеспечивают максимальную стабильность препарата при растворении его в воде в любых соотношениях.

В исследовательских работах, проведенных в лаборатории физико-химического анализа ООО «Белфармаком», установлено, что ЦИПРОН обладает высокой стабильностью при разведении в воде в соотношении от 1:2 до 1:1000. При этом использовали как водопроводную воду, так и воду, отобранную из систем водопоения в птицеводческих хозяйствах. Ни в одном из образцов на протяжении 48 часов визуально не установлено изменений внешнего вида растворов (кристаллизации, помутнения, желеобразования, образования осадка). По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при исследовании через 12, 24 и 48 концентрация ципрофлоксацина сохранялась на первоначальном уровне (табл. 1), т.е. за период наблюдения количество действующего вещества не снизилось ни в одном из образцов.

Таблица 1. Результаты исследования стабильности препарата ЦИПРОН в разных разведениях с водой

Эффективность ЦИПРОНА обусловлена высокими фармакокинетическими параметрами, которые определяли в опытах на цыплятах-бройлерах. ЦИПРОН хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Терапевтические концентрации ципрофлоксацина определяли уже через 20 минут после перорального применения. А максимальные концентрации (4,476 мкг/см3) в плазме крови цыплят ципрофлоксацин достигает уже через 1 час. После достижения пиковых концентраций наблюдается последовательное снижение содержания ципрофлоксацина в течение 24 часов (до 190 мкг/см3). Концентрации ципрофлоксацина в плазме крови цыплят сохраняются на терапевтическом уровне в течение 24 часов после обработки препаратом Ципрон.

Клинические испытания на цыплятах-бройлерах показали, что сохранность поголовья после применения ЦИПРОНА в начальный период откорма (1-5 сутки) была на 0,5% выше, чем в контрольной группе, в которой применяли комбинированный препарат на основе фторхинолонов (энрофлоксацин) и полипептидов (колистин) (табл. 2).

Таблица 2. Результаты клинических испытаний препарата ЦИПРОН

По данным патологоанатомического вскрытия трупов павших цыплят признаков, свидетельствующих об инфекционной патологии, не установлено. Падеж наблюдался среди слабой птицы, т.н. инкубационный отход, и с признаками перитонитов.

При применении ЦИПРОНА не установлено отрицательного влияния на организм цыплят-бройлеров, побочные действия и токсические явления не выявлены.

В процессе медикации маточный раствор характеризовался высокой стабильностью в течение 24 часов, отсутствием помутнения, кристаллизации и осадка.

На основании проведенных исследований можно сделать выводы, что препарат ЦИПРОН обладает высокой клинической эффективностью, что обеспечивается наличием специально подобранных компонентов, обеспечивающих максимальную стабильность ципрофлоксацина как в препарате, так и в водных растворах в течение 48 часов, а также высокие фармакокинетические параметры препарата, обеспечивающие максимальный эффект. Из дополнительных преимуществ применения ципрона можно удобство применения, экономия времени и человеческих ресурсов и снижение рисков от влияния человеческих факторов, т.е ошибок при повторных разведениях.

Список использованной литературы

1. C.J. Eboka, H.A. Okeri. Aqueous solubility of ciprofloxacin in the presence of metal cations // Tropical Journal of Pharmaceutical Research, June 2005; 4 (1): 349-354.
2. Ciprofloxacin. Class: Fluoroquinolone. Overview // References available by request. Call the Infectious Disease Epidemiology Section, Office of Public Health, Louisiana Department of Health and Hospitals (504-219-4563).
3. G. Sarkozy. Quinolones: a class of antimicrobial agents // Vet. Med. – Czech, 46, 2001 (9–10): 257–274.
4. J. Bedard, L.E. Bryan. Interaction of the Fluoroquinolone Antimicrobial Agents Ciprofloxacin and Enoxacin with Liposomes // Antimicrobial agents and chemotherapy, Aug. 1989, p. 1379-1382.
5. L. H. Sumano, O. L. Gutierrez, R. Aguilera, M. R. Rosiles, B. M. J. Bernard, and M. J. Gracia. Influence of Hard Water on the Bioavailability of Enrofloxacin in Broilers // Poultry Science, 2004.– 83:726–731.
6. А.В.Полищук, Э.Т.Карасева, М.А.Медков, В.Е.Карасев. Фторхинолоны: состав, строение и спектроскопические свойства // Вестник ДВО РАН, 2005.– № 2.– С. 128-137.